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Cuando una nave exploradora Predator se estrella, aparece en un pueblo de Colorado. Los Aliens a bordo escapan y matan a todos los Predators excepto a uno. El último Predator superviviente debe ahora acabar con todos los Aliens, así como con el terrorífico Pred-Alien que fue engendrado en la anterior entrega. Mientras tanto, los habitantes del pueblo están siendo inutilmente atrapados en medio del último enfrentamiento entre estas dos criaturas míticas.
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Kyle Pratt es una americana que, tras perder a su marido, decide regresar a casa con su hija de seis años. Pero, cuando la niña desaparece misteriosamente durante el vuelo, nadie de la tripulación o del pasaje recuerda haberla visto a bordo. A 12.000 metros de altura, Kyle se enfrentará a la peor pesadilla de su vida: su hija Julia ha desaparecido sin dejar rastro en medio de un vuelo Berlín-Nueva York. Kyle, que todavía no se ha recuperado de la inesperada muerte de su marido, intentará por todos los medios demostrar su cordura a la incrédula tripulación y a los pasajeros, pero también deberá afrontar la posibilidad de haber perdido la razón. A pesar de que tanto Rich, el capitán, como Gene Carson, el policía oficial de a bordo, querrían creer a la afligida viuda, todo parece indicar que su hija nunca subió al avión. Desesperadamente sola, Kyle sólo podrá contar con sus convicciones para resolver este misterio
