Riley North (Jennifer Garner) despierta de un coma y se entera de que su marido y su hija han sido brutalmente asesinados. Cuando años después el sistema que debe juzgar a los asesinos demuestra su fracaso, Riley decide tomarse la justicia por su mano.
Han pasado ya veinte años desde que Harry y Lloyd se conocieran, pero ninguno de los dos parece haber madurado. Harry tiene una hija a la que apenas conoce y, necesitando un trasplante de riñón, intenta localizarla para pedirle que le done uno de los suyos. Para esta aventura necesitará la ayuda de su inseparable Lloyd. Sin embargo, éste no se encuentra en muy buen estado físico ni psicológico desde que Mary le rechazó. Harry tendrá que prepararle antes de vivir numerosas aventuras durante el viaje.
