Drama centrado en la vida de una mujer (Halle Berry) que lucha contra el trastorno de personalidad múltiple, una enfermedad en la que su propio ser es invadido por una mente racista que se está apoderando de ella, alterando su personalidad como Frankie y como Alice.
Derek Thompson un popular jugador de Hockey sobre hielo, cuyo apodo es Tooth Fairy porque en los partidos siempre acaba saltándole los dientes a algún oponente. Pero un buen día Derek hace añicos las esperanzas de un niño y por ello es condenado a servir como un hada de verdad, con alas incluidas, durante una semana. Lily, una veterana hada madrina de alto rango quien tendrá la tarea de supervisarlo.
El vigilante jurado Larry Daley (Ben Stiller) se ve obligado a decir adiós a todos sus amigos cuando deciden hacer el Museo de Ciencias Naturales más "interactivo" y sustituyen todas las figuras por hologramas. Sus amigos históricos son empaquetados y enviados a los archivos del famoso Smithsonian, en Washington, DC., el museo más grande del mundo. No han pasado ni 24 horas cuando Larry recibe una llamada de Jedediah, el cowboy en miniatura, y descubre que la tabla de Ahkmenrah ha sido extraviada y esto ha hecho que el Smithsonian cobre vida. Para salvar a sus amigos, Larry tendrá que viajar a Washington, DC y luchar contra Kahmunrah, Al Capone, Iván el Terrible y Napoleón que han planeado un complot para apoderarse de la tabla. En medio del caos, Larry hará nuevos amigos, como Amelia Earhart o Albert Einstein que le ayudarán a detener el complot y salvar el museo.
El film comienza en 1957, cuando un objeto llameante choca en lo alto de la montaña del desierto de California, trayendo la amenaza de destruir la Tierra. Del platillo volante escapa una criatura asesina, el Ghota, que viene a destruir todas las formas de vida en el planeta. Pero un benévolo alienígena que también viaja en la nave, llamado Urp, se mete dentro del cuerpo del astrónomo local Ted Lewis, y con la ayuda de Tammy, una camarera, intentaran salvar a la humanidad.
