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Cuando su padre se va a trabajar y quedan al cuidado de su hermana mayor, Danny, de seis años, y Walter, de diez, o riñen o se aburren soberanamente. Durante una pelea, Danny se esconde en un pequeño montacargas, y Walter lo hace bajar hasta el oscuro y temido sótano. Allí descubre el antiguo tablero de metal de un juego de mesa llamado “Zathura”; después de intentar, sin éxito, que su hermano juegue con él, Danny empieza a jugar solo. Desde la primera jugada, Danny se da cuenta de que no es un juego de mesa normal. La ficha de la nave espacial se mueve sola y, cuando aterriza en un espacio, expulsa una tarjeta que dice: “Lluvia de meteoritos, adopta tácticas evasivas”; inmediatamente, sobre la casa, empiezan a caer meteoritos fundidos y calientes. Cuando Danny y Walter miran a través del gran agujero abierto en el techo, descubren con horror que han sido lanzados al espacio sideral.
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Tras eliminar a algunos de los miembros de la banda que intentó asesinarla el día de su boda, "Mamba Negra" prosigue su venganza e intenta acabar con el resto de la banda, en especial con su antiguo jefe, Bill, que la dio por muerta dejándola en coma.
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Charlie Kaufman, un guionista de Los Ángeles, vive un periodo de crisis creativa, todo lo contrario que su hermano gemelo Donald. Charlie escribe tal como vive: con gran dificultad y lleno de inseguridades, mientras que Donald vive tal como escribe: con dejadez. Por su parte, Susan escribe sobre la vida, pero es incapaz de vivirla. Por el contrario, la intensa y aventurera vida de John es digna de una novela.
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Cuando Jay y el Bob el Silencioso descubren que se está haciendo una película de Bluntman y Chronic, un cómic de superheroes basado en ellos, se enteran de que su amigo Banky Edwards les ha traicionado y no recibirán derechos de imagen por ella. Tras ver como en internet los acusan de vendidos sin haber visto un dólar, deciden viajar a Hollywood y sabotear la película.
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Una joven norteamericana, Frankie Paige (Patricia Arquette), comienza a mostrar misteriosos estigmas tras recibir de Brasil un paquete de su madre con un crucifijo y posteriormente sufrir un accidente en la bañera. Para investigar su caso, enviado por el Vaticano, llega desde Roma el padre Andrew Kiernan (Gabriel Byrne), un sacerdote encargado de descifrar milagros y que anteriormente había estado de un pequeño pueblo del Brasil donde brotan lágrimas de sangre de la estatua de una iglesia.