Los protagonistas de la cinta, Robert Downey Jr. y Zach Galifianakis, son dos inusuales compañeros que se embarcan en un viaje por carretera que termina siendo tan transformador para sus vidas como extravagante. En la película también intervienen Michelle Monaghan y el oscarizado Jamie Foxx.Downey interpreta a Peter Highman, un expectante padre primerizo a cuya esposa apenas le quedan cinco días para salir de cuentas. Cuando Peter se apresura a coger un vuelo que le lleve a su hogar en Atlanta para estar junto a ella en el parto, sus buenas intenciones se van al traste cuando un encuentro casual con el aspirante a actor Ethan Tremblay (Galifianakis) obliga a Peter a hacer autostop con Ethan en el que resulta ser un viaje por carretera a través de todo el país acabará con varios coches, algunas amistades y los nervios de Peter.
Johnny Marco (Stephen Dorff) es un actor de gran éxito cuya vida de excesos y lujo cambia por completo cuando, sin previo aviso, se presenta su hija de once años (Elle Fanning), fruto de un matrimonio fracasado. Johnny es una estrella de cine que vive en un lujoso hotel de Hollywood, conduce un ferrari y sale con bellas mujeres sin comprometerse con ninguna.
"The Hangover" es la historia de una desmadrada despedida de soltero en la que el futuro novio y sus tres amigos, dos días antes de la boda, se montan la juerga padre en Las Vegas. Doug viaja a la ciudad del juego con sus mejores amigos Phil y Stu, así como su futuro cuñado Alan. La juerga es de campeonato y, como era de esperar, a la mañana siguiente tienen una resaca monumental. El problema es que, siendo incapaces de recordar nada de lo ocurrido durante la noche anterior, se encuentran con que el prometido ha desaparecido, topándose en su lugar con otras dos sorpresas en la suite del hotel: un tigre y un bebé.
Un trío de amigos treintañeros, ansiosos por recuperar los tiempos de diversión escandalosa e irresponsable de sus años de universidad, decide empezar, de nuevo, su propia fraternidad fuera del campus. Estos tres amigos son Mitch, Frank y Beanie, cuyas vidas no son exactamente lo que se esperaban; Mitch tiene una novia ninfómana que se mete en la cama con el primero que agarra. Frank se ha casado y su matrimonio nada tiene que ver con las juergas salvajes que organizaba años atrás. Y Beanie es un padre de familia que se muere por recuperar su alocada juventud. Pero las cosas cambian cuando Beanie sugiere que creen su propia fraternidad, en la nueva casa que Mitch tiene junto al campus de la universidad. Una ocasión para revivir tiempos gloriosos, hacer nuevos amigos y de volver a sus viejas, salvajes y desmadradas juergas de estudiantes.
