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En un universo paralelo donde Peter Parker ha muerto, un joven de secundaria llamado Miles Morales es el nuevo Spider-Man. Sin embargo, cuando el líder mafioso Wilson Fisk construye el 'Super Colisionador' trae a una versión alternativa de Peter Parker que tratará de enseñar a Miles como ser un mejor Spider-Man. Pero no será el único Spider Man en entrar a este universo: cuatro versiones alternativas buscan regresar a su universo antes de que toda la realidad se colapse.
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Se trata de una secuela de la exitosa comedia escrita y dirigida por el cómico Seth MacFarlane. Recién casados Ted y Tami-Lynn deciden tener un bebé. John se ofrece en donar su esperma para que su mejor amigo pueda cumplir su sueño de tener un hijo, pero inesperadamente reciben una carta legal que dice que el estado no le permite ser padre ya que no está demostrado que sea una persona. Todos juntos tendrán que unir fuerzas para luchar por sus derechos en un tribunal de justicia.
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Quince años han pasado desde que Selene y su amante Michael, híbrido entre humano y licántropo, derrotaran al Vampiro Mayor Marcus en Underworld Evolution. En esos años la humanidad ha descubierto la existencia tanto del clan de los vampiros como del de los licántropos y se ha lanzado a una lucha encarnizada para erradicar ambas especies. Selene, capturada durante el genocidio, se despierta después de más de una década y se da cuenta de que se encuentra cautiva en un laboratorio herméticamente cerrado en Antigen, una poderosa corporación biotecnológica que se dedica a desarrollar la vacuna en contra de los virus que han creado a vampiros y licántropos. Selene se siente destrozada cuando descubre que Michael está muerto, pero su dolor es eclipsado por el descubrimiento de que mientras se hallaba en estado de criogenización ha dado a luz a la hija de ambos, Eve.
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En la viejísima batalla entre gatos y perros, un felino enloquecido se ha pasado bastante de la raya. Kitty Galore, una antigua agente de la organización de gatos espías MIAU, se ha vuelto pícara y ha ideado un plan diabólico no solo para derrotar a sus enemigos caninos, sino para subyugar a sus antiguos compañeros felinos y dominar el mundo. Frente esta amenaza sin precedentes, los gatos y los perros se ven obligados a unir sus fuerzas por primera vez en la historia en una insólita alianza para salvarse a sí mismos y a sus amos.
