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Ya hace 6 años que Carmen y Juni Cortez se separaron y Carmen se retiro finalmente luego de los eventos de Spy Kids 3D: Game over Un maníaco conocido como El Relojero, amenaza con apoderarse del planeta y la agente retirada Marissa Cortez Wilson es llamada nuevamente por el jefe de la OSS, el hogar donde fue criada como una espía cuando era niña. Con el armageddon acercándose rápidamente, Rebecca y Cecil, sus dos hijastros, se ven empujados a la acción cuando se enteran que su aburrida madrastra fue una vez una superespía, y tendrán que dejar a un lado sus diferencias para combatir el mal. Ellos recibirán una pequeña ayuda de un par de ex mini espías, Carmen y Juni Cortez, los Mini espias originales. Sólo así podrán salvar al mundo, e incluso mantener la familia unida.
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El cómico Mike Myers interpreta a Pitka, un estadounidense que fue educado por gurús fuera de su país y que ahora vuelve con la misión de reunir a un jugador de hockey con su mujer (Meagan Good), que lo ha dejado por un atleta rival, Jacques Grande, a quien interpreta Justin Timberlake.
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Cuando los padres de Molly -Lilly una estrella de cine y Dan-, se encuentran por vez primera en catorce años desde su divorcio con motivo de una recepción para la boda de su hija con Keith, un joven aspirante a político, tienen un ardiente encuentro amoroso en un coche deportivo. Keith teme que un escándalo pueda afectar a su carrera cuando el fotógrafo habitual de Lilly obtiene fotos poco recomendables del encuentro.
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En Nueva York, tres mujeres maduras, antiguas compañeras, coinciden en el entierro de una amiga común. Son tres divorciadas que llegan a la conclusión de que sus maridos las han abandonado por mujeres más jóvenes. Deciden entonces formar un club para vengarse de ellos.
