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Brigada 49 se centra en la vida del bombero Jack Morrison (Joaquin Phoenix) mientras ésta pende de un hilo. En su celo por ayudar a rescatar a un ciudadano atrapado, Jack es arrojado a una parte muy profunda de un almacén ahora transformado en una caldera de llamas crujientes, impenetrable humo negro y escombros desplomándose. Aislado de toda ayuda, Jack lucha por sobrevivir, mientras que afuera su mentor y Jefe de Bomberos, Mike Kennedy (John Travolta), lucha por sacar con vida a su mejor amigo. Mientras que los dos hombres hacen una última y desesperada maniobra, Jack pasa revista a su vida desde el comienzo hasta este terrible momento final.
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Nueva York, 1979. En un hospital de Manhattan acaba de nacer Christine, una niña preciosa. Ese mismo día, en el Vaticano, un joven sacerdote informa al Papa del nacimiento de la niña, que lleva la marca del Anticristo. En 1999, Jericho Cane, un ex-policía amargado, salva a una joven del asalto de unos ladrones: es Christine. Desde entonces Cane será víctima de la persecución de terribles fuerzas sobrenaturales.
