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Ambientada en el siglo XI en Inglaterra, narra la historia de Rob Cole, un joven que se queda huérfano, tras morir su madre por una extraña enfermedad. Decidido a convertirse en médico por la tragedia sufrida, el joven decide ir a Persia a estudiar medicina a las órdenes del sabio doctor Ibn Sina.
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Un estudiante de secundaria que fue abandonado por sus padres cuando era niño, dejándolo a cargo de su tío Ben (Martin Sheen) y su tía May (Sally Field). Como la mayoría de los adolescentes de su edad, Peter trata de averiguar quién es y qué quiere llegar a ser. Peter también está encontrando su camino con su primer amor de secundaria, Gwen Stacy (Emma Stone), y juntos luchan por su amor con compromiso. Cuando Peter descubre un misterioso maletín que perteneció a su padre, comienza la búsqueda para entender la desaparición de sus padres, una búsqueda que le lleva directamente a Oscorp, el laboratorio del Dr Curt Connors (Rhys Ifans), ex-compañero de trabajo de su padre. Mientras Spider-Man se encuentra en plena colisión con el alter-ego de Connors, el Lagarto, Peter hará elecciones que alterarán sus opciones para usar sus poderes y darán forma a un destino héroico.
