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Quedan pocas horas para que el año toque a su fin y en la comisaría del distrito 13, sólo queda un puñado de policías encabezado por el sargento Jake Roenick (Ethan Hawke), un buen oficial que no consigue olvidar una operación fallida que tuvo lugar la primavera pasada. Pero es que, además, ese mismo día por la mañana, un policía de paisano había intentado arrestar al mafioso Marion Bishop (Laurence Fishburne), el cual consiguió matar al agente antes de ser capturado por la Unidad contra el Crimen Organizado encabezada por Marcus Duvall (Gabriel Byrne). Bishop es trasladado en autobús a la cárcel, pero la tormenta de nieve arrecia y el autobús, ante la imposibilidad de llegar a la cárcel de máxima seguridad, se dirige provisionalmente a la comisaría del distrito 13.
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Un virus mortal ha sido liberado sobre la población de Raccoon City. Alice (Milla Jovovich), una de las supervivientes del desastre bioquímico, se encuentra en el corazón de esta devastada ciudad. Sometida a experimentos que han alterado su genética, ahora posee fuerza, sentidos y destreza sobrehumana. Estas habilidades, y más, serán las que deba utilizar quien quiera sobrevivir en esta nueva aventura. Junto con otros supervivientes deberá escapar de la cada vez más peligrosa Raccoon City. Para alcanzar su meta necesitarán luchar contra las fuerzas de la Umbrella Corporation, las violentas criaturas de bioingeniería creadas en sus laboratorios, los zombies que plagan la ciudad y, finalmente, enfrentarse a la más colosal y mortal de estas creaciones: Nemesis.
