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Después del abandono del agente K (Tommy Lee Jones), el agente J (Will Smith) no considera su trabajo igual: Ambos formaban parte de un organismo secreto que lucha contra los extraterrestres que, sin que el resto de los mortales lo sepan, pueblan la Tierra. La misión de los hombres de negro, como se les conoce por sus atuendos, es, en ocasiones imponer el orden y en otras luchar directamente contra quienes tienen pretensiones de hacer daño al planeta Tierra. Pero el agente K prefirió perder la memoria para volver con su esposa y llevar una vida normal. Ahora no hay esposa pero es un amable agente de correos. El agente J, que considera a K como su maestro, le echa mucho de menos y no termina de adaptarse a sus nuevos compañeros. Pero algo va a cambiar los acontecimientos: una peligrosa extraterrestre llamada Serleena (Lara Flynn Boyle)
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Los juguetes de Andy, un niño de seis años, temen que haya llegado su hora y que un nuevo regalo de cumpleaños les sustituya en el corazón de su dueño. Woody, un vaquero que ha sido hasta ahora el juguete favorito de Andy, trata de tranquilizarlos hasta que aparece Buzz Lightyear, un héroe espacial dotado de todo tipo de avances tecnológicos. Woody es relegado a un segundo plano., pero su constante rivalidad se transformará en una gran amistad cuando ambos se pierden en la ciudad sin saber cómo volver a casa.
