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Cuatro años después de que el enfermero Greg (alias Gaylord) Focker, durante un fin de semana en casa de sus suegros, se las ingeniara para perder el equipaje, provocar un incendio y pintar a un gato, por fin, ha conseguido ganarse la confianza de su suegro y todo son planes de boda. Sólo queda un pequeño escollo que superar: los futuros consuegros deben pasar un fin de semana juntos para conocerse mejor y, sobre todo, para que Jack, el padre de la novia, pueda estudiar a los padres de Greg. Todo parece ir viento en popa hasta que Jack descubre que los padres de Greg (abogado y médico respectivamente) son demasiado liberales: él cuida de la casa y ella es una terapeuta sexual de la tercera edad.
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Las tres agentes están de vuelta; Los ángeles están dispuestas a dar guerra para recuperar una información encriptada en dos anillos, que revela las identidades de todas las personas acogidas al programa de protección de testigos. Cuando éstos empiezan a morir, sólo las intrépidas chicas podrán detener al responsable, usando su experiencia en el camuflaje, espionaje y artes marciales. Además se las tendrán que ver con un ángel caído –Demi Moore–.