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Seis meses después de que la propagación del virus haya aniquilado las Islas Británicas, el ejército de los Estados Unidos declara que ha ganado la guerra contra la infección y que puede comenzar la reconstrucción del país. Con la primera ola de refugiados que vuelve al país, una familia consigue reencontrarse. Pero uno de los miembros guarda un terrible secreto sin ser consciente de ello. El virus aún no ha sido destruido y en esta ocasión, es más peligroso que nunca.
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El maestro explorador y aventurero Dirk Pitt (Matthew McConaughey) trabaja para una agencia del gobierno que protege los fondos marinos y se embarca en la gran aventura de su vida cuando decide recorrer las regiones más peligrosas del oeste de África a la caza de un tesoro. Pitt busca lo que los lugareños llaman "El barco de la muerte", una nave de la Guerra Civil perdida hace mucho tiempo. Cuando él y su ayudante (Steve Zahn) se dan cuenta de que el barco puede estar relacionado con misteriosas muertes en la misma zona, deben usar su inteligencia y todas sus habilidades para ayudar a la Doctora Eva Rojas (Penelope Cruz), también involucrada en el caso. La doctora Rojas está investigando la expansión de un virus que puede afectar no sólo al continente africano, sino a todo el mundo.
