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El 11 de septiembre de 2001, dos aviones de pasajeros se estrellan contra las Torres Gemelas del complejo World Trade Center de Nueva York. Dos policías, el sargento John McLoughlin (Nicolas Cage) y Will Jimeno (Michael Peña), intentarán ayudar a las personas afectadas por la tragedia.
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Ignacio (Jack Black) es un luchador gordo con un socio de equipo. Su madre era una misionera de Escandinavia y su padre era diácono de México. Murieron cuando Ignacio era pequeño. Creciendo como huérfano en un monasterio mexicano se convirtió en el cocinero del orfanato. Ignacio soñaba con convertirse en un luchador, pero la prohibición de la lucha en el monasterio no se lo permitía. Como en el orfanato la comida era escasa, a Nacho se le ocurrió un plan para conseguir el dinero para los huérfanos, ir a competir en la lucha libre, pero debe tener cuidado con la hermana Encarnación (Ana de la Reguera) con quien tiene mucho en común. Ignacio decide finalmente ser un luchador.
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A finales del siglo XXI, surge una subcultura de seres humanos con una mutación genética: están dotados de una asombrosa velocidad, una increíble resistencia y una profunda inteligencia. A medida que hay más personas contagiadas, el temor del gobierno aumenta y a los mutantes se les trata como a marginados, se les somete a pruebas espantosas y se les pone en cuarentena. El gobierno ha tomado la determinación de acabar con ellos, pero una mujer está decidida a impedirlo: la ultrabella y ultraletal Violet (Milla Jovovich). Gracias a sus impresionantes técnicas de artes marciales y a su capacidad camaleónica, Violet se convierte en una guerrera solitaria dedicada a proteger a su nueva raza y a vengarse de los que la crearon.
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Nueva Jersey. Durante diez años, Joey Gazelle (Paul Walker) ha llevado una doble vida: por una parte, como hombre casado y padre de familia, y, por otra, como sicario de la banda italiana de los Perello. Sin embargo, cuando Joey, desobedeciendo las instrucciones de la banda, se niega a deshacerse del arma utilizada en el asesinato de un policía corrupto durante una operación fallida de venta de drogas, coloca involuntariamente a su familia en una situación peligrosa.