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Policías de otro mundo persiguen a espíritus monstruosos quienes intentan escapar del juicio final escondiéndose entre los vivos. Cuando descubren un plan que podría acabar con toda la vida, ellos deben trabajar para restaurar el equilibrio cósmico.
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Un estudiante de secundaria que fue abandonado por sus padres cuando era niño, dejándolo a cargo de su tío Ben (Martin Sheen) y su tía May (Sally Field). Como la mayoría de los adolescentes de su edad, Peter trata de averiguar quién es y qué quiere llegar a ser. Peter también está encontrando su camino con su primer amor de secundaria, Gwen Stacy (Emma Stone), y juntos luchan por su amor con compromiso. Cuando Peter descubre un misterioso maletín que perteneció a su padre, comienza la búsqueda para entender la desaparición de sus padres, una búsqueda que le lleva directamente a Oscorp, el laboratorio del Dr Curt Connors (Rhys Ifans), ex-compañero de trabajo de su padre. Mientras Spider-Man se encuentra en plena colisión con el alter-ego de Connors, el Lagarto, Peter hará elecciones que alterarán sus opciones para usar sus poderes y darán forma a un destino héroico.
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Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a Mary Jane Watson, su gran amor, y decidió seguir asumir sus responsabilidades como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra el don y la maldición de sus poderes equilibrando sus dos identidades: el escurridizo superhéroe Spider-Man y el estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, "Doc Ock". Su atracción por M.J. se hace más fuerte mientras lucha contra el impulso de abandonar su vida secreta y declarar su amor. Mientras tanto, M.J. ha seguido con su vida. Se ha embarcado en su carrera de actriz y tiene un nuevo hombre en su vida. La relación de Peter con su mejor amigo Harry Osborn se ha alejado por la creciente venganza de Harry contra Spider-Man, al que considera responsable de la muerte de su padre.
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En 1957, en la pequeña localidad de Rockwell, alguien ha visto cómo un enorme hombre metálico caía al mar. Un imaginativo niño descubre que se trata de un robot gigante, cuyo apetito de metal es insaciable. Entre ambos nace una fuerte amistad, pero el gobierno envía a un agente para investigar los hechos. El niño esconde a su nuevo compañero en la chatarrería de un amigo. Pero los habitantes del pueblo comienzan a sentirse aterrados porque creen que es una nueva amenaza en plena Guerra Fría.