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Helen tiene que liderar una campaña para que los superhéroes regresen, mientras Bob vive su vida 'normal' con Violet, Dash y el bebé Jack-Jack —cuyos superpoderes descubriremos—. Su misión se va a pique cuando aparece un nuevo villano con un brillante plan que lo amenaza todo. Pero los Parr no se amedrentarán y menos teniendo a Frozone de su parte.
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Desde que era pequeño, Mike Wazowski ha soñado con ser asustador y sabe que los mejores asustadores estudian en Monstruos University (MU). Pero durante su primer semestre en MU, los planes de Mike se desmoronan cuando se cruza con el listillo de James P. Sullivan, un asustador nato. El descontrolado espíritu competitivo de la pareja hace que los dos sean expulsados del programa de asustadores de la Universidad. Entonces se dan cuenta de que si quieren cumplir sus sueños, tienen que trabajar en equipo junto con un grupo de monstruos marginados.
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Tras atar miles de globos a su casa, Carl Fredricksen, un vendedor de globos jubilado, se embarca en el mundo de los sueños de la infancia. Pero sin que Carl lo sepa, Russell, un explorador de 8 años, se encuentra en el lugar equivocado en el momento equivocado: el porche delantero de la casa. El dúo más improbable conoce a fantásticos amigos como Dug, un perro con un collar especial que le permite hablar, y Kevin, un pájaro de cuatro metros de altura que no vuela. Atrapados en la selva, Carl se da cuenta de que a veces las mayores aventuras de la vida son las que menos esperabas.
