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Riley es una chica que disfruta o padece toda clase de sentimientos. Aunque su vida ha estado marcada por la Alegría, también se ve afectada por otro tipo de emociones. Lo que Riley no entiende muy bien es por qué motivo tiene que existir la Tristeza en su vida. Una serie de acontecimientos hacen que Alegría y Tristeza se mezclen en una peligrosa aventura que dará un vuelco al mundo de Riley.
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Desde que era pequeño, Mike Wazowski ha soñado con ser asustador y sabe que los mejores asustadores estudian en Monstruos University (MU). Pero durante su primer semestre en MU, los planes de Mike se desmoronan cuando se cruza con el listillo de James P. Sullivan, un asustador nato. El descontrolado espíritu competitivo de la pareja hace que los dos sean expulsados del programa de asustadores de la Universidad. Entonces se dan cuenta de que si quieren cumplir sus sueños, tienen que trabajar en equipo junto con un grupo de monstruos marginados.