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A Gru lo han despedido. Se ha quedado sin trabajo porque ha dejado escapar al supervillano Balthazar Bratt, estrella infantil de los años 80 que con la llegada de la pubertad lo perdió todo y ha estado creando el caos en todo el planeta. Además, Gru va a conocer a su hermano gemelo Dru y tendrá que decidir si está listo para continuar la tradición familiar de dedicarse al crimen, y unirse a el para llevar a cabo un último golpe. Aunque ha dejado esa vida atrás… ¿volverá a convertirse Gru en un villano?
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Buster es un koala que posee y dirige un gran teatro que está pasando por un momento muy delicado. Para arreglar la situación y recuperar la gloria perdida, organizará el concurso de canto más grande del mundo, que atrae a multitud de animales que buscan convertirse en estrellas. Entre ellos encontramos a un bromista y arrogante ratón, una elefanta adolescente que tiene pánico escénico, una cerda que padece estrés debido a su camada de 25 lechones, un joven gorila proveniente de una familia de gánsteres y una puercoespín que tiene su propia banda de rock alternativo.
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Flint ya ha conseguido lo que perseguía desde siempre: ser un reconocido investigador admirado por todos. Después de crear su máquina que creaba comida a partir de agua ('Lluvia de albóndigas 1'), el director de la prestigiosa compañía The Live Corp Company y gran investigador, Chester V, ha contratado a Flint para que forme parte de su equipo, formado por los mejores investigadores del mundo. El protagonista está lleno de alegría, pero muy a su pesar descubrirá que el invento que creó está dando resultados inesperados y altamente peligrosos. A partir de los restos de comida que caían del cielo se han creado bestias mutantes de todo tipo (cocodrilos, arañas, chimpacés…) que ponen en peligro la seguridad de los humanos. Flint contará con la ayuda de todos sus amigos para poner fin a esta pesadilla.
