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La aventura comienza con el nacimiento del Pokémon más poderoso del mundo, creado por ingeniería genética utilizando el ADN del legendario Pókemon Mew. Determinado a probar su superioridad, Mewtwo reta a Ash, Pikachu y los mejores entrenadores a una competición de Pókemon como no ha habido otra igual.
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Ryme City, una metrópoli futurista en la que los humanos y los Pokémon conviven en armonía. Tras la misteriosa desaparición de su padre, toda una leyenda en la ciudad, el joven Tim Goodman (Justice Smith) comienza una investigación para buscarle y averiguar lo que le ha sucedido. En esta misión le ayudará el adorable súper-detective Pikachu, un inteligente Pokémon que habla, aunque curiosamente el chico es el único que puede entenderle. Ambos unirán sus fuerzas y trabajarán juntos para resolver este gran misterio, con la ayuda de Lucy (Kathryn Newton), una reportera que trabaja en su primera gran historia. Será una aventura en la que descubrirán a entrañables personajes del universo Pokémon, además de una trama espeluznante que podría amenazar la convivencia pacífica de todo este universo.
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Como Ash Ketchum se queda dormido el día de su décimo cumpleaños, termina recibiendo un Pikachu terco en vez del primer Pokémon inicial que quería. Pero, después de un comienzo un tanto complicado, Ash y Pikachu se convierten en buenos amigos y compañeros, y, cuando consiguen vislumbrar volando al Pokémon legendario Ho-Oh, hacen planes para ir a buscarlo juntos, guiados por el Ala Arcoíris que se deja atrás.
