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Un estudiante de secundaria que fue abandonado por sus padres cuando era niño, dejándolo a cargo de su tío Ben (Martin Sheen) y su tía May (Sally Field). Como la mayoría de los adolescentes de su edad, Peter trata de averiguar quién es y qué quiere llegar a ser. Peter también está encontrando su camino con su primer amor de secundaria, Gwen Stacy (Emma Stone), y juntos luchan por su amor con compromiso. Cuando Peter descubre un misterioso maletín que perteneció a su padre, comienza la búsqueda para entender la desaparición de sus padres, una búsqueda que le lleva directamente a Oscorp, el laboratorio del Dr Curt Connors (Rhys Ifans), ex-compañero de trabajo de su padre. Mientras Spider-Man se encuentra en plena colisión con el alter-ego de Connors, el Lagarto, Peter hará elecciones que alterarán sus opciones para usar sus poderes y darán forma a un destino héroico.
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El film consta de varias historias que suceden el día de San Valentín: una oficial del ejército que vuela desde Iraq a Los Ángeles, coincide en el avión con alguien que debe resolver algunos asuntos; el dueño de una floristería le propone matrimonio a su novia, aunque, en realidad, está enamorado de una amiga, cuyo novio está casado; una jubilada le confiesa a su marido que mantuvo un largo romance con otra persona; una mujer que trabaja en la agencia de talentos más importante de la ciudad sale con un empleado de Correos. Y, finalmente, una desafortunada publicista resulta que no tiene con quién quedar el día de San Valentín.
