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Dos jóvenes norteamericanas, Vicky (Rebecca Hall) y Cristina (Scarlett Johansson) van a Barcelona a pasar unas vacaciones de verano. Vicky es sensible, racional y tiene intención de casarse; Cristina es emocional y busca aventuras emocionantes; no sabe lo que quiere, sólo sabe lo que no quiere. En Barcelona, ambas se ven envueltas en una relación poco convencional con Juan Antonio (Javier Bardem), un carismático pintor vinculado emocionalmente a su tempestuosa ex-mujer, María Elena (Penélope Cruz).
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Dos pianistas, amigos de la infancia en Barcelona (Doria y Rossell), coinciden en París en los años treinta, en su juventud, y pasan a formar parte de la vanguardia musical de la época. Los dos están enamorados de la misma mujer y los dos están llenos de talento, pero los sorprende el estallido de la Guerra Civil española y Rossell decide regresar a España y luchar por la causa de la República, mientras que Doria permanece en Paris, aduciendo que la música es la única causa que quiere seguir. Cuarenta años después, vuelven a encontrarse en un sórdido cabaré de Barcelona. Rossell es el pianista que acompaña las actuaciones de los travestidos; Doria llega rodeado por sus admiradores.