Tras reencontrarse con Gwen Stacy, el amigable vecindario de Spider-Man de Brooklyn al completo es catapultado a través del Multiverso, donde se encuentra con un equipo de Spidermans encargados de proteger su propia existencia. Pero cuando los héroes se enfrentan sobre cómo manejar una nueva amenaza, Miles se encuentra enfrentado a las otras Arañas y debe redefinir lo que significa ser un héroe para poder salvar a la gente que más quiere.
En un universo paralelo donde Peter Parker ha muerto, un joven de secundaria llamado Miles Morales es el nuevo Spider-Man. Sin embargo, cuando el líder mafioso Wilson Fisk construye el 'Super Colisionador' trae a una versión alternativa de Peter Parker que tratará de enseñar a Miles como ser un mejor Spider-Man. Pero no será el único Spider Man en entrar a este universo: cuatro versiones alternativas buscan regresar a su universo antes de que toda la realidad se colapse.
Miles de años después de la destrucción de la civilización por un cataclismo, la humanidad se ha adaptado y, ahora, existen gigantescas ciudades en movimiento que vagan por la tierra sobre enormes ruedas absorbiendo a los pueblos más pequeños para obtener recursos. En una de esas colosales urbes Tom Natsworthy (Robert Sheehan), proveniente de la clase baja de Londres, deberá luchar por su vida junto a la peligrosa fugitiva Hester Shaw (Hera Hilmar). Dos opuestos, cuyos caminos nunca debieron cruzarse, forman una peculiar alianza destinada a cambiar el curso del futuro.
237 personas en todo el mundo son "scanners", personas con unos increíbles poderes mentales. Darryl Revok es el más poderoso de los integrantes del grupo clandestino que ellos constituyen. Es el líder. Todos ellos poseen enormes poderes físicos con los que son capaces de controlar las mentes de los demás. Pueden provocar enormes dosis de dolor y sufrimiento en sus víctimas. El Doctor Paul Ruth descubre un scanner con más poderes que Revok y decidirá utilizarlo para acabar con el grupo.
