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Mei Lee, una niña de 13 años un poco rara pero segura de sí misma, se debate entre ser la hija obediente que su madre quiere que sea y el caos propio de la adolescencia. Ming, su protectora y ligeramente exigente madre, no se separa nunca de ella lo que es una situación poco deseable para una adolescente. Y por si los cambios en su vida y en su cuerpo no fueran suficientes, cada vez que se emociona demasiado (lo que le ocurre prácticamente todo el tiempo), se convierte en un panda rojo gigante.
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En un universo paralelo donde Peter Parker ha muerto, un joven de secundaria llamado Miles Morales es el nuevo Spider-Man. Sin embargo, cuando el líder mafioso Wilson Fisk construye el 'Super Colisionador' trae a una versión alternativa de Peter Parker que tratará de enseñar a Miles como ser un mejor Spider-Man. Pero no será el único Spider Man en entrar a este universo: cuatro versiones alternativas buscan regresar a su universo antes de que toda la realidad se colapse.