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La película comienza en (supuestamente) el primer día de escuela. Mientras va al baño, Pecas es atrapado por una araña. El lugar está infestado por muchas arañas, que están secuestrando a algunos niños. Irwin cree que es una profecía sobre que las arañas van a atacar a los humanos y conquistar al mundo, iniciando la "era de las arañas". Ni Billy, ni Mandy ni Puro Hueso le hacen caso.
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El pobre Calavera es acusado por el mismísimo Coco de abusar de poderes y despistarse de su deber, por lo que es condenado a perder todos sus poderes sobrenaturales. Billy, Mandy e Irwin se embarcarán en una disparatada aventura en busca de la Mano de Horror y con ella devolver a Calavera su autoridad en el terreno de la Muerte.
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Santa has been turned into a vampire, and only Billy and Mandy can turn him back and save Christmas.
