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前作で100万もの兵を率いてギリシャ侵攻を図るペルシャ帝国を相手に、300人の精鋭と共に戦いを繰り広げた果てに命を落としたスパルタのレオニダス王。今回の物語は灼熱の門で全滅したレオニダス達と同じ時間の別の戦い、エーゲ海での海戦を軸にしている。 アテナイのテミストクレス将軍は、パン屋、陶工、詩人といった一般市民から成るギリシャ連合軍を率いてペルシャ帝国海軍に立ち向かっていく。 ペルシャ帝国の海軍指揮官アルテミシアらと拮抗する中、ついに大海原を舞台にした最終決戦を迎えることに。
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地球温暖化を防ぐため散布された薬品により氷河期になった2031年の地球。生き残った人類は1台の列車に乗り込み、深い雪に覆われた極寒の大地を行くあてもなく移動していた。前方車両では富裕層が以前と変わらぬ優雅な暮らしを送り、後方の一般民衆は奴隷のような扱いを受けていた。カーティスという男が立ち上がり、仲間と共に富裕層から列車を奪おうと反乱を起こす。
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大統領ジェームズ・ソイヤーを警護するシークレットサービスを目指すも、不採用となってしまった議会警察官のジョン・ケイル。不採用だったことで幼い娘を悲しませたくないと、気晴らしも兼ねて彼女を連れてホワイトハウスの見学ツアーに参加する。だが、そこへ謎の武装グループが乗り込み、瞬く間にホワイトハウスを制圧した上に大統領とケイルの娘らを人質にして籠城。未曽有の事態に全世界が混乱する中、ケイルは武装グループに挑む。
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それぞれ時代も場所も違う6つのエピソードが入れ子状に関連しながら大きな物語を構成していくデイヴィッド・ミッチェルの同名小説を、「マトリックス」のウォシャウスキー姉弟と「パフューム ある人殺しの物語」のトム・ティクヴァ監督が、原作同様、エピソードごとにジャンルの違う語りで映画化した一大映像叙事詩。主演のトム・ハンクスはじめ、ハル・ベリー、ジム・ブロードベント、ペ・ドゥナら豪華スターたちが輪廻転生を象徴するように、各時代の登場人物を人種や性別を超えて演じ分ける大胆な配役も話題に。
1849年、南太平洋。青年ユーイングは、妻の父から奴隷売買を託され、船での航海に出るが…。1936年、スコットランド。ユーイングの航海日誌を読む若き作曲家フロビシャー。父に勘当され、天才作曲家のもとで曲づくりに悪戦苦闘する。その曲は、のちに幻の名曲と呼ばれる『クラウド アトラス六重奏』だった…。1973年、サンフランシスコ。巨大企業の汚職を追及する女性ジャーナリスト、ルイサは、会社が放った殺し屋に命を狙われるが…。2012年、イングランド。著書を酷評した評論家を殺害した作家ホギンズ。彼の自伝は大ヒットし、出版元の編集者は大儲けとなるが…。2144年、ネオ・ソウル。そこは遺伝子操作によって複製種が作られ、人間のために消費される社会。複製種の少女ソンミ451は自我に目覚め、反乱を企てるが…。そして遥か未来、文明がすっかり崩壊した地球。ある羊飼いの男のもとを、進化した人間コミュニティからやって来た一人の女が訪ねるが…。6つのエピソードは並行して描かれ、やがて怒濤のクライマックスへと突き進んでいく。