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宇宙において最凶・最悪の存在であるサノスが、自身の野望の実現に向けて立ち上がる。それは宇宙で生きている者の半分を葬り去り、“バランスの取れた宇宙”を実現するというもの。サノスはそのために、6つそろえればその野望を叶えることができる“インフィニティ・ストーン”を集め始める。サノスはまず、ソーとハルクが乗ったアスガルドの宇宙船を襲い、やがてドクター・ストレンジらがいる地球のニューヨークにも襲い掛かる。
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スーパーマンが、メトロポリスでゾッド将軍と死闘を繰り広げてから2年。当時、現場に居合わせたブルース・ウェインは人知を超えた戦いで出た被害により友人や部下を失い、ゴッサム・シティでバットマンとして悪と戦う彼にとって看過できない事件だった。スーパーマンは世界各地で人々を救い続けていた。新聞記者クラーク・ケントとして過ごす日常では、同僚ロイス・レインとの仲もさらに深まっていた。大企業レックス・コーポレーション社長レックス・ルーサーは異星人とそのテクノロジーに強い興味を抱き2年前に墜落した宇宙船や異星人の遺体を独自に研究していた。
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ウェイド・ウィルソンは、以前は優秀な特殊部隊の傭兵として活躍していたが、今は悪者を気まぐれに痛めつけては金を稼いでいる。すっかり正義のヒーロー気取りの彼は恋人との結婚も決まり幸福の絶頂にあったが、いきなり末期ガンだと診断される。とある組織にガンを根治できると聞いたウェイドは、彼らに同行して人体実験を受ける。
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正体不明の多国籍スパイ集団“シンジケート”をひそかに追っていたIMFエージェントのイーサン・ハントは、ロンドンで敵の手中に落ちてしまう。拘束された彼が意識を取り戻すと、目の前に見知らぬ女性と、3年前に亡くなったはずのエージェントがいた。拷問が開始されようとしたとき、その女性は思わぬ行動に出る。