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進学校の椚ヶ丘中学校で落ちこぼれクラスとされる3年E組に、ある日、タコの型をしたえたいの知れない生物が担任教師としてやって来る。謎の生物は翌年3月に地球を破壊すると宣言しており、その暗殺がE組の生徒たちに依頼され、暗殺の成功報酬として100億円が提示される。果たして、この“殺せんせー”こと謎の生物を、生徒たちは暗殺することができるのか。
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西暦2199年。地球は謎の異星人ガミラスの攻撃で滅亡の危機に瀕する。残された人類は地下都市でガミラスの攻撃に耐えていたが、予想される人類の滅亡まであと1年。そんな人類へ遠い宇宙のイスカンダル星からメッセージが。そこには人類を遠宇宙に導く波動エンジンの設計図とイスカンダル星の正確な座標が。地球防衛軍はイスカンダル星の住民から放射能除去装置を受け取るべく最後の希望、宇宙戦艦ヤマトを旅立たせる。
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昭和33年春、東京の下町、夕日町三丁目にある鈴木オート。そこに集団就職列車に乗って青森から集団就職で六子(むつこ)がやってくる。六(ろく)ちゃんと親しまれるが、実は大企業に就職できるかと期待していた六子は、小さくて古臭い下町工場の鈴木オートに内心がっかりしていた。 その向かいにある駄菓子屋「茶川商店」の主人・茶川竜之介は小説家。茶川は居酒屋「やまふじ」の美人店主・石崎ヒロミから見ず知らずの子供・古行淳之介を酔った勢いで預かってしまう。帰すに帰せず、二人の共同生活が始まる。