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サッカーとバスケットボールの要素を織り交ぜた新スポーツ「ポケモン・バッカーズ」のワールドカップが開かれるクラウンシティを目指していたサトシ達は、その道中でヤルキモノの集団に追い詰められていたポケモン・ゾロアと出会う。ゾロアはテレパシーを使い、「マァを助けに行く」とサトシ達に言う。ピカチュウ達の説得もあって、サトシ達はゾロアに協力する事を決め、ゾロアと共にクラウンシティへと向かった。 しかしサトシ達がクラウンシティに着いた時、街の旧市街に繋がる橋が全て封鎖されていた。伝説のポケモンであるライコウ・エンテイ・スイクンが悪のポケモン・ゾロアークに操られて暴れているのだという。そこへ巨大企業コーダイネットワークの社長・コーダイが旧市街に立ち入らないようにとモニターで勧告を出していた。しかし、その暴れているゾロアークこそがゾロアの探していた「マァ」だったのだ。
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旅を続けるサトシ一行は、自然に囲まれた町・ミチーナに到着する。タッグバトルをしたトレーナーの案内で、遺跡に向かったサトシたちは、そこで時を司る神・ディアルガを呼び出す女性・シーナに出会う。 シーナからアルセウスについての言い伝えを聞いてた時、遂にアルセウスが長い眠りから覚め、人間を滅ぼそうと復讐のために現れる。
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ある日、宇宙から隕石が飛来し氷原に激突した。隕石の元へ駆けつけた観測隊のロンド博士たちが見たのは、DNAポケモン「デオキシス」だった。そこへさらにデオキシスを追って「レックウザ」が襲来。激しい戦いの末にデオキシスは敗れ、レックウザも天空へと帰ってゆく。その戦いのさなか、ロンド博士の息子であるトオイは戦いから逃げようとしたポケモンの群れの移動に巻き込まれ、それがトラウマとなりポケモンに触れなくなる。 それから4年後。ハイテク都市ラルースシティに到着したサトシ一行は、ひょんなことからトオイと出会う。トオイのトラウマを克服させようとするサトシだったが、ラルースシティにデオキシスが出現し、レックウザもまたデオキシスを追ってくる。
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天候、気流が安定しない断崖絶壁の大渓谷「ピュアズロック」を通るとされる唯一のバスを乗り過ごしてしまったサトシ達一行は、近場で宿屋を営む女性ルナに一晩泊めてもらう事になる。 翌日、ピュア川の研究をする為に訪れた博士ペニシリーナとその助手ドミノが宿屋に訪れた。 その時、お約束のように現れるロケット団に捕まったピカチュウを助ける為にサトシ達一行はルナ、ペニシリーナ達と共にロケット団の気球を追う。
しかし、突然助手のドミノがロケット団の気球をサトシ達諸共撃ち落とし自分は小型ロケットで逃げてしまった。
実はドミノはロケット団のボス、サカキから命令を受けピュアズロックでミュウツーの行方を探していたのだった。 ロケット団と共にピュアズロックの頂上に落ちたピカチュウはそこで自分に対して何故か怒りを見せる見知らぬピカチュウと遭遇する。
見知らぬピカチュウはピカチュウに対して攻撃しようとするが、何者かが現れそれを制止する。そこに現れたのはあのミュウツーだった……