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서기 2000년. 남극에 거대한 운석이 추락하여 엄청난 재난 세컨드 임팩트가 발생한다. 원래는 아담과 제 2사도의 접촉으로 일어난 일이지만, 이 사실을 숨기기 위해 비밀집단 제레의 정보 조작으로 운석의 추락으로 처리된다. 해수면의 상승과 천재지변, 경제의 붕괴, 민족분쟁, 내란 등이 연속해서 발생하고 결국 세계의 인구 중 절반만이 살아남는다. 그 사이 생체병기를 만들기 위한 E계획이 한창 진행중이었다. E계획의 주축은 세컨드 임팩트 이후 살아남았던 이카리 겐도, 이카리 유이와 아카기 나오코, 그 후 겐도의 권유로 새로 영입된 겐도와 유이의 학창 시절의 대학교수 후유츠키 코조였다.