미스테리오의 계략으로 세상에 정체가 탄로난 스파이더맨 피터 파커는 하루 아침에 평범한 일상을 잃게 된다. 문제를 해결하기 위해 닥터 스트레인지를 찾아가 도움을 청하지만 뜻하지 않게 멀티버스가 열리면서 각기 다른 차원의 불청객들이 나타난다. 닥터 옥토퍼스를 비롯해 스파이더맨에게 깊은 원한을 가진 숙적들의 강력한 공격에 피터 파커는 사상 최악의 위기를 맞게 되는데…
어벤져스 멤버들과 타노스와의 대접전을 마친 뒤, 지난 5년 동안 사라졌던 사람들이 동시에 돌아왔다. 아이언맨이 떠난 채 한동안 지구를 구할 히어로가 공석인 상황을 수습할 히어로는 현재 스파이더맨 피터 파커뿐이다. 친구들과의 유럽 현장학습 도중 닉 퓨리의 부름을 받게 된 피터는 미스테리오라는 정체 모를 히어로와 힘을 합쳐 엘리멘탈이라는 괴생명체를 무찔러야 하는 상황에 처한다. 그런데 피터는 지구를 구하는 일보다 MJ에게 멋지게 고백할 계획이 우선인데...
캡틴 아메리카의 요청으로 독일까지 가서 아이언맨 일행과 싸우고 돌아온 스콧은 어느 날 이상한 꿈을 꾼다. 그가 행크 핌 박사와 호프에게 꿈 이야기를 들려주자, 호프는 미지의 양자 영역에 갇혀버린 엄마 재닛의 메시지라는 것을 확신하게 된다. 행크 핌 박사는 자신의 비밀 연구소에서 그동안 개발해왔던 양자 터널과 탐색기를 이용해 1대 와스프 재닛의 구출작전을 펼치려 하지만, 시공간의 개념이 사라진 양자 영역으로 들어갈 수 있는 기술을 훔쳐 달아난 고스트 고스트가 나타나면서 일이 꼬여간다.
학교 창고를 청소하다가 낡은 ‘쥬만지’ 비디오 게임을 발견한 네 명의 아이들. 게임 버튼을 누르는 순간 화면 속으로 빨려 들어가버렸다! 거대한 몸집의 고고학자 닥터 브레이브스톤(드웨인 존슨)으로 변한 공부벌레 스펜서, 슈퍼 여전사 루비 라운드하우스(카렌 길런)가 된 운동신경 제로 마사, 저질체력의 동물학 전문가 무스 핀바(케빈 하트)가 된 예비 풋볼선수 프리지, 중년의 지도 연구학 교수 셸리 오베론(잭 블랙)으로 변해버린 SNS 중독 퀸카 베서니까지. 이들은 자신의 아바타가 가진 능력으로 게임 속 세계를 구하는 미션을 수행하고 현실로 돌아가야만 하는데….
토니 스타크의 제안을 받고 시빌 워에 참여한 피터 파커는 다음 임무가 언제일지 설렘을 안고 하루하루를 보낸다. 토니는 MIT 진학 준비에 전념할 것을 권하지만 친절한 이웃에 머무는 것은 피터의 성에 차지 않는다. 한편 어벤져스 군단과 외계 세력의 전투로 생긴 산업폐기물을 처리하던 아드리안 툼즈는 그 일이 토니 스타크와 정부에 넘어가면서 하루아침에 빈털터리가 된다. 이에 앙심을 품은 아드리안은 외계 첨단무기를 훔쳐서 개조하는 빌런이 되고, 그의 존재를 알게 된 피터는 도움을 빌리지 않고 자기가 일을 해결해보려고 한다.
모난 성격 때문에 외톨이로 지내 알프레드 집사에게 늘 걱정만 한 가득 안겨주던 배트맨. 파티장에서 만난 로빈을 얼떨결에 입양하게 되고, 고담시에 새로 부임한 경찰청장 바바라 고든을 만나면서 누군가와 함께 있는 것이 의외로 재미있다는 걸 느낀다. 한편, 고담시를 노리는 악당들이 다가오고 있었으니...
