뱀파이어의 모체를 깨워 지구를 뱀파이어의 혈통으로 뒤덮으려는 음모와 그를 막기위해 나선 블레이드. 뱀파이어 지도부는 가장 큰 걸림돌인 블레이드를 제거하기 위해 최정예 조직을 만들어 블레이드를 위협하고 있다. 게다가 그의 엄청난 힘과 존재를 의심한 FBI와 SWAT까지 블레이드의 뒤를 쫒게 된다. 그러던 중 뱀파이어 지도부의 조직적이고 거대한 음모에 맞서기 위해 휘슬러의 딸 아비게일(제시카 빌)과 독자 노선을 걷던 뱀파이어 헌터 한니발 킹(라이언 레이놀즈)이 블레이드의 동료로 합세한다. 그러나 결국 수 천 년간 잠들어 있던 뱀파이어의 모체가 긴 잠에서 깨어나면서 세상은 더 큰 위기로 휩싸인다. 하지만 예전의 ‘데이워커’는 이제 ‘나이트 토커(Nightstalkers)’라 불리는 강력해진 팀으로서 뱀파이어의 가공할 침공에 맞서는데...
여기저기 기사감을 찾아 떠도는 리포터 신디 켐벨는 오늘도 충격적인 뉴스에 목말라 있다. 그녀는 전세계를 공포에 떨게 할 만한 다양한 사실들을 접하게 되는데, 우주인의 습격, 킬러 비디오테이프, 옥수수 밭의 이상한 원형 싸인, '더 원'에 대한 예언, 야심찬 백인 랩퍼, 마이클 잭슨과의 논쟁 등이 그것이다. 그녀는 다양한 음모이론 및 그녀 주위를 따르는 이상한 사람들에 맞서, 지구 정복을 꿈꾸는 세력을 저지해야 하는데.
