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우리 앞집이 살아있는 괴물?! 질풍노도의 시기에 접어든 주인공 디제이는 요즘 들어 부쩍 앞집이 수상하단 생각을 떨칠 수 없다. 성질 고약한 네버크래커(스티브 부세미)가 사는 그집 근처에만 가면 야구공에서 자전거까지 몽땅 사라져 버리기 때문. 심지어 자기 부인을 살찌워서 잡아먹었단 소문까지… 할로윈 전날, 디제이와 단짝 친구 차우더는 앞집 카페트가 차우더의 배구공을 낼름! 삼키는 장면을 목격하고, 하마터면 집한테 잡아먹힐 뻔했던 새침떼기 제니까지 가세, 앞집의 비밀을 폭로하려 하지만 아무도 믿어주지 않은 채 하나 둘씩 희생자만 늘어간다. 영원히 사랑받고 싶었던 마음과 45년을 지켜온 사랑의 비밀… 이제 몬스터 하우스의 비밀이 밝혀진다! 마침내 앞집이 악령이 깃든 괴물같은 집, ‘몬스터 하우스’란 사실을 깨달은 순간, 할로윈 달빛 아래 깨어난 몬스터 하우스가 거리를 닥치는대로 휘저으며 질주하기 시작한다. 바로 그때 디제이, 챠우더, 제니 앞에 나타난 의외의 인물은 영원히 사랑받고 싶은 욕심과 45년간 지켜온 사랑의 비밀이 담긴 몬스터 하우스의 과거를 알려주는데…
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유령을 쫓거나 불가사의한 사건을 해결해온 '미스터리 주식회사'의 맴버들은 성격차이로 서로 뿔뿔이 흩어진 지 2년 후, 다시 '미스테리 주식회사'를 재결성해서 '스푸키' 섬에서 발생한 또다른 사건을 맡게 된다. 그 섬에서 초자연적인 괴현상이 계속 발생하자, 손님이 끊길 것을 염려한 섬 주인인 몬다베리우스(로완 아킨슨 분)가 사건 수사를 의뢰하기 위해 '미스터리 주식회사'의 맴버를 초대한 것이다. '미스터리 주식회사'의 멤버는 스쿠비-두라는 말하는 견공과 프레드(프레디 프린즈 Jr. 분), 다프네(사라 미셸 겔러 분), 섀기(매튜 릴라드 분), 벨마 (린다 카델리니 분)로 구성되어 있다. 본의 아니게 다시 한자리에 모인 멤버들은 서로의 성격차이와, 과거의 갈등을 묻어둔 채 다시 한마음으로 사건해결에 임하는데... 과연 이들은 알 수 없는 존재의 위협으로부터 자신들과, 나아가서 인류까지 구해낼 수 있을 것인가?
