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오토(브렌단 글린슨)와 안나(엠마 톰슨) 부부는 군에 입대한 외아들이 전사했다는 소식을 듣고 절망한다. 그 이후 그들이 선택한 행동은 나치와 전쟁에 대한 반대이다. 두 사람은 나치에 맞서 싸워야 한다는 내용을 담은 우편엽서를 공공장소에 놓고 오는 방식으로 저항의 씨앗을 퍼뜨리려고 한다.
나치의 비밀경찰 게쉬타포는 이 사건을 이데올로기를 따지지 않는 노련한 형사 에스체리치(다니엘 브륄)에게 맡긴다. 하지만 엽서가 200장이 넘어가도록 에스체리치는 범인을 잡지 못하고 당국자들에게 두드려맞는 수모까지 당한다. 그러나 오토의 치명적 실수가 에스체리치를 기다리고 있는데...
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1927년 세계대전이 한창이던 어느 날, 세계 최고 부호 마담 D가 그랜드 부다페스트 호텔에 다녀간 지 얼마 지나지 않아 의문의 살인을 당한다. 그녀는 유언을 통해 가문 대대로 내려오던 명화 사과를 든 소년을 전설적인 호텔 지배인이자 연인 구스타브 앞으로 남긴다. 마담 D의 유산을 노리고 있던 그의 아들 드미트리는 구스타브를 졸지에 유력한 용의자로 지목하게 되고, 구스타브는 충실한 호텔 로비보이 제로와 함께 누명을 벗기기 위한 기상천외한 모험을 시작한다.
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기억상실증에 걸린 전직 CIA의 요원 제이슨 본(맷 데이먼)은 밤마다 알 수 없는 악몽에 시달린다. 그 악몽이 바로 자신이 예전에 실제로 겪었던 일임을 확신하는 제이슨 본. 그는 자신을 제거하려는 CIA를 피해 연인 마리와 함께 떠돌이 생활을 하지만, 쫓고 쫓기는 와중에 연인 마리는 CIA 요원에게 살해된다. 여러 단서들을 이어 붙여 퍼즐을 맞춰가던 제이슨은 자신이 러시아 하원의원 네스키와 그 부인의 피살사건과 연관되어 있음을 알게 된다. 사건의 배후엔 CIA 자금 횡령의 음모가 숨어 있었는데...