시애틀의 한 회사에서 전화 주문 부서 매니저로 일 하고 있는 토드(조쉬 해밀턴)는 여느 때와 다름없이 고객과의 거래를 능숙하게 처리하고 있지만, 곧바로 그의 상관 데이브(맷 스미스)로부터 아웃소싱으로 인해 그의 부서가 해체될 것이라는 날벼락과 같은 소식을 전해 듣게 된다. 다른 부하직원들과 달리 토드는 회사에 남을 수 있었지만 저 멀리 인도로 날아가서 자신의 부서를 대체할 현지인들의 상사자리를 잠시 맡아야하는데..
평범하고 내성적인 고등학생 피터 파커는 우연히 방사능에 감염된 거미에 물린다.그 후, 피터는 손에서 거미줄이 튀어 나오고 벽을 기어 오를 수 있는 거미와 같은 능력을 갖게 된다. 다가오는 위험을 본능적으로 감지하는 초감각과 엄청난 파워를 소유하게 된 것이다. 피터는 짝사랑하던 메리 제인의 관심을 끌기 위해 멋진 스포츠카를 구입하는데 초능력을 처음 사용한다. 그러다 사랑하는 벤 아저씨의 죽음을 계기로 그 힘을 악의 세력에 대항하는데 쓰기로 결심한다. 한편 피터의 절친 해리 오스본의 아버지인 노만은 실험 도중 가스에 중독되어 악의 화신 그린 고블린으로 변하는데...
행복한 가정을 꾸리던 샘에게 비극이 닥친다. 아내가 암으로 죽은 것이다. 크리스마스 이브, 신문 기자 애니는 이상적인 남자 월터와 약혼했음을 가족들에게 발표한다. 애니는 차를 몰고 가다 라디오를 듣는데, 샘이 죽은 아내에 대한 사랑을 회상하는 내용이 흘러나온다. 샘의 아들 조나가 아내를 잃고 실의에 빠진 아버지를 보다 못해 라디오 방송에 전화를 하게 된 것이었다. 애니는 샘이 자신의 운명적인 짝이 아닐까 궁금해 한다. 운명의 남자가 따로 있을지도 모른다는 생각에 월터에 대한 마음은 조금씩 식어간다. 애니는 샘이 자기 짝인지 확인하기 위해 월터를 속이고 멀리 시애틀까지 날아가 이들 부자의 다정스런 모습에 흐뭇해 하지만, 다른 여자를 만나는 실망스러운 장면을 목격하고 오해와 함께 집으로 돌아온다. 운명적인 만남이란 건 없다는 결론을 내린 애니는 다시 월터에게 마음을 돌리려 하지만 그건 불가능하다는 걸 확인하게 되고 월터에게 작별을 고한다. 그리고 그 순간, 엠파이어스테이츠 빌딩에서 드디어 이들 부자와 운명적인 만남을 갖게 되는데.
