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매사에 열심이지만 이론만 빠삭한 마이크와 무늬만 엄친아인 허세 몬스터 설리는 몬스터 주식회사 입사의 꿈을 안고 취업 100% 보장 특성화 대학 몬스터 대학교에 입학한다. 하지만 성격도 재능도 정반대인 둘은 첫날부터 삐걱거리며 급기야는 개교이래 최악의 라이벌이 되고야 만다. 하지만 그들이 힘을 합쳐야 하는 순간이 찾아온다. 부푼 꿈을 안고 몬스터 대학교에 진학한 그들이 전공 퇴출 위기에 몰리면서, 교내 겁주기 대회에 팀을 이뤄 출전하기로 한 것. 그렇게 그들은 엄한 학장의 경계 속에 최약체 팀으로 대회에 나선다. 하지만 초반의 실수를 딛고 이내 승승장구하며 교내의 영웅으로 떠오르기 시작한다.
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평생 모험을 꿈꿔 왔던 칼 할아버지는 재개발 공사 현장의 인부를 실수로 다치게 하고 집을 빼앗길 위기에 처한다. 그 동안 미뤄 왔던, 먼저 세상을 떠난 아내와의 약속을 지키기 위해 그는 수천 개의 풍선을 매달아 집을 통째로 남아메리카로 날려 버린다. 하지만 이 위대한 모험에 초대 받지 않은 불청객이 있었으니, 바로 황야의 어린이 탐험가 러셀. 우여곡절 끝에 도착한 남미에서 칼은 어린 시절의 우상이었던 위대한 모험가 찰스 먼츠를 만나게 되는데... 그들은 과연 남미의 잃어버린 세계에서 사라져 버린 꿈과 희망, 행복을 다시 찾을 수 있을까?