대중의 사랑을 듬뿍 받으며 진정한 영웅으로 거듭난 스파이더맨, 피터 파커는 어느 날, 외계에서 온 수수께끼의 유기체인 심비오트에 감염되고 스파이더맨은 오리지날 스파이더맨에서 블랙 슈트 스파이더맨으로 변화한다. 한층 업그레이드 되고 강력해진 파워를 얻게 된 스파이더맨은 자신의 힘에 도취되어 마음껏 세상을 즐긴다. 그러나 아버지의 복수를 위해 뉴 고블린이 된 해리와 물리 실험에 노출되어 능력을 얻게 된 피터의 삼촌을 죽인 진범 샌드맨은 호시탐탐 스파이더맨을 노리는데...
플로리다 남부로 유입되는 마약 공급책을 수사 중이던 FBI, CIA, DEA 연합 합동 작전이 정보 유출로 인해 실패로 돌아가고 연이은 세 건의 살인 사건이 발생한다. 내부 정보 유출로 더 이상의 사건 개입이 불가능해진 FBI는 합동 작전에 연루되지 않았던 비밀경찰 리코(제이미 폭스)와 소니(콜린 파렐)를 마약 운반책으로 위장 시켜 조직에 잠입시킨다. 수사기관의 시스템을 누구보다 잘 아는 두 사람은 정보를 역이용, 기관의 감시를 피해 첫 임무를 완벽하게 성사시키며 조직원으로 합류하지만, 보스의 아내 이사벨라(공리)에게 사랑을 느끼면서 복잡한 관계에 빠지는데...
