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미국 대통령인 제임스 마샬(President James Marshall: 해리슨 포드 분)은 러시아의 고관들이 운집한 대형 룸에서 파시스트 독재자인 라덱 장군이 최근 카자흐스탄에서 저지른 인권을 유린하는 폭거는 더이상 용납하지 않을 것이라는 열정적인 연설을 한다. 아울러 마샬은 정치적 독재를 겨냥한 총체적 전쟁의 포성을 알리는 조치로 라덱 장군을 체포하기 위해 전개한 러시아와 미국의 합동 작전의 성과를 치하한다. 이 연설이 끝난 후 마샬은 아내(Grace Marshall: 웬디 크로슨 분)와 딸(Alice Marshall: 리슬 매튜스 분)과 함께 워싱턴으로 돌아가기 위해 대통령 전용기, '에어 포스 원'에 오른다. 그러나 이 비행기는 러시아의 저널리스트로 위장한 발레라(Valera: 게리 올드만 분)가 이끄는 테러리스트들에 의해 공중 납치를 당하게 된다. 이들의 목적은 억류 중인 독재자 라덱 장군을 석방하려는 것. 그러나 라덱 장군이 석방될 경우 수백, 수천 명이 더 죽임을 당하게 된다는 것을 아는 백악관의 부통령(Vice President Kathryn Bennett: 글렌 클로즈 분)은 속수무책의 상황에 빠지고 미국의 막강한 군사력도 난감한 상황에 봉착하게 된다. 이들 테러리스트의 만행을 저지시키는 임무는 전적으로 단 한 사람, 미국 대통령 제임스 마샬의 어깨에 달려 있다. 테러리즘과는 추호의 타협도 용납하지 않겠다는 그의 용기와 확신은 대통령 전용기 안에 그의 가족이 함께 억류되어 있는 상황에서 시험대에 오르게 되는데.
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인류학자 케일(Dr. Steven Cale: 에릭 스톨츠 분)은 다큐멘터리 영화 연출팀과 함께 신비의 부족으로 알려진 아마존의 쉬리샤마 족을 찾아 나선다. 케일의 연인이자 다큐필림 연출가인 테리(Terri Flores: 제니퍼 로페즈 분)와 촬영기사 대니(Danny Rich: 아이스 쿠브 분), 음향기사 게리(Gary Dixon: 오웬 윌슨 분) 그리고 리포터인 웨스트리지(Warren Westridge: 조나단 하이드 분)도 같은 배에 동승하고 있다. 안개(Mist) 부족으로 통하는 쉬리샤마족은 아나콘다라는 거대한 뱀을 위협적인 존재이자 신의 파수꾼으로 신봉하는 부족이다. 이들을 찾아 아마존으로 항해하던 케일 일행은 폭우가 쏟아지던날 밤 난파 된 보트에서 구조를 요청하는 샤론(Paul Sarone: 존 보이트 분)을 만나게 된다. 아마존 오지의 지리는 물론 쉬리샤마 부족에 대하여 잘 알고 있는 샤론은 자신을 살려준 대가로 이들의 가이드를 자청한다. 이때부터 이들에겐 의문의 사고가 발생하기 시작한다. 케일이 잠수 도중 장수말벌을 삼켜 질식사 할 뻔하다가 샤론의 응급조치로 구사일생으로 살아나고 선장이었던 마테오(Mateo: 빈센트 캐스텔라노스 분)는 종적도 없이 사라져 버린다. 과연 샤론의 정체는 무엇일까? 그는 전문 밀렵꾼이며 뱀 수집가로 100만 달러이상의 돈벌이가 되는 아나콘다를 찾아 이들과 합류했던 것이다. 그러나 샤론의 음모와 정체를 알게 되었을 때 그들은 이미 아나콘다의 근거지에 들어선 상태였다. 거대한 아나콘다의 위협이 서서히 다가오는 가운데 샤론은 게리의 동조로 배의 실권을 쥐게 되고, 아나콘다를 생포하려는 샤론에 의해 게리와 그의 연인인 데니스(Denise Kalber: 카리 살린 분)는 아나콘다의 희생양이 되고 만다. 아나콘다의 끔직스런 육식현장을 목격하게 된 테리는 엽총으로 아나콘다를 사살하지만 이들은 이 아나콘다보다 더 잔인스럽고 음흉한 샤론과 위협적이고 사나운 수컷 아나콘다와 또다시 마주하게 되는데.
