매사에 꼬치꼬치 따지고 분석하길 좋아하는 보험회사 손해 사정사 루벤 페퍼 (벤 스틸러)는 결혼 후 신혼 여행지에서 자신의 부인이 프랑스인 스쿠버 강사와 바람을 피는 장면을 목격하게 된다. 충격을 받은 루벤 페퍼는 이 일로 인해 가뜩이나 소심했던 성격이 더욱 더 매사에 꼼꼼하고 조심하는 소심남으로 변모한다. 상심해서 집에 돌아온 그는 우연히 들른 한 파티장에서 웨이트리스로 일하는 중학교 동창 폴리 (제니퍼 애니스톤)를 만난다. 학창시절엔 공부 잘하고 똑똑했던 폴리였지만 성인이 된 그녀는 허리에 커다란 문신을 새기고 살사 춤을 즐기며 자유로운 삶을 쫓는 히피같은 여자로 변해있었다. 자기와는 전혀 어울리지 않는 폴리에게 뜻밖의 호감을 갖게된 루벤은 그녀와의 데이트를 감행한다. 평소 안전 지상주의로 살아온 그로서는 상당한 모험을 감행 하는 것이었다. 그러한 모험은 현실로 나타나 폴리와의 데이트는 과민성 대장 증후군을 앓고 있는 그에게 설사병을 안겨주는 등 여러 가지 부작용을 낳게 되고 루벤의 주위 사람들도 어울리지않는 두 사람의 만남에 걱정을 하게 된다. 설상가상으로 프랑스인 스쿠버 강사와 눈이 맞아 신혼 여행지에 눌러 앉았던 루벤의 전 부인 리사 마저 재결합을 원한다며 돌아오게 되는데..
헐리웃 스타의 꿈을 안고 LA에 온 베티는 멀홀랜드 드라이브에서 일어난 자동차 사고로 이름조차 기억하지 못하는 리타를 만나 그녀가 기억을 되찾을 수 있도록 도와준다. 베티의 적극적인 도움으로 단서를 찾아가던 리타는 한 카페의 여종업원 명찰에서 다이안이라는 이름을 보고 어떤 것을 떠올리게 된다. 베티는 이 이름이 분명 리타와 관계된 사람의 이름일 것이라 말하며 다이안이라는 인물을 찾기 시작한다. 마침내 다이안의 집을 찾아간 두 여인. 그러나 그들은 곧 상상을 초월하는 끔찍한 비밀을 발견하게 되는데...
