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엄브렐라의 치명적인T-바이러스가 전 세계를 위험에 빠뜨리고, 언데드가 지구를 장악한다. 인류의 마지막 희망인 ‘앨리스’(밀라 요보비치)는 엄브렐라의 비밀기지에서 깨어나고 더욱 강하고 악랄해진 악의 존재들과 마주하게 된다. 도쿄와 뉴욕, 워싱턴, 모스크바 등 전세계를 넘나들며 치열한 사투를 벌이던 ‘앨리스’는 서서히 드러나는 자신의 미스테리한 과거를 알게되고, 이제까지 진실이라 믿었던 모든 것을 의심하기 시작한다. 혼란에 빠진 앨리스는 최강 언데드와 더욱 막강해진 엄브렐라에 맞서 인류 최대의 전쟁을 시작하는데...
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알 수 없는 사건으로 현실이 뒤바뀌고 외계인의 공격으로 위험에 빠진 지구. 게다가 MIB 소속 베테랑 요원 ‘케이(토미 리 존스)’는 하룻밤 사이에 감쪽같이 사라진다. 모든 것을 원래대로 되돌릴 수 있는 사건의 열쇠를 쥐고 있는 유일한 사람은 ‘케이’뿐인데… 사라진 파트너를 찾고 그동안 감춰졌던 우주의 비밀을 캐내기 위해 ‘제이(윌 스미스)’요원은 과거로 위험한 시간여행을 떠나게 되고, 그 곳에서 심하게 젊은(?) ‘케이(조쉬 브롤린)’와 마주하게 된다. 이제 이 둘은 24시간 안에 우주의 비밀을 풀고 현재로 돌아와야만 하는 MIB 사상 최고의 미션에 도전하게 되는데!