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가까운 미래, 지구는 에너지 고갈 문제를 해결하기 위해 머나먼 행성 판도라에서 대체 자원을 채굴하기 시작한다. 하지만 판도라의 독성을 지닌 대기로 인해 자원 획득에 어려움을 겪게 된 인류는 판도라의 토착민 나비의 외형에 인간의 의식을 주입, 원격 조종이 가능한 새로운 생명체를 탄생시키는 프로그램을 개발한다. 한편 하반신이 마비된 전직 해병대원 제이크 설리는 아바타 프로그램에 참가할 것을 제안받는다. 그 곳에서 자신의 아바타를 통해 자유롭게 걸을 수 있게 된 제이크는 자원 채굴을 막으려는 나비의 무리에 침투하라는 임무를 부여받는데...
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지구에 잠입한 외계인을 감시하는 MIB요원 제이. 요원 케이가 MIB를 떠난 후, 많은 파트너들과 호흡을 맞추지만 베테랑 케이의 빈자리가 크기만 하다. 또 다른 수다쟁이 요원 프랭크는 파트너라기보다 오히려 제이를 거추장스럽게 하며 말썽만 피울 뿐인데… 그러던 중 25년전, MIB에게 당한 복수를 위해 마이크로 우주선이 지구에 침입한다. 콜라캔 크기의 우주선에서 내린 외계 생명체는 여성지 모델로 자신을 복제하고 MIB에 침입한다. 그녀의 이름은 셀리나… MIB요원 중 일부가 셀리나와 손을 잡게 된 사실을 알게 되는 제이. 그러나 때는 이미 늦어 지구는 은하계의 전쟁에 휘말린 위험에 처하게 된다. 위기에 놓인 지구, 요원 제이는 요원 케이의 도움을 필요로 하게 되고 제이는 케이의 기억을 복구시키려 갖은 애를 쓰는데…
