판도라 행성에서 제이크 설리와 네이티리가 이룬 가족이 겪게 되는 무자비한 위협과 살아남기 위해 떠나야 하는 긴 여정과 전투, 그리고 견뎌내야 할 상처에 대한 이야기를 그렸다. 살아남기 위해 설리 가족이 숲에서 바다로 터전을 옮기면서 겪게 되는 화합의 과정, 그리고 곳곳에서 도사리는 새로운 위협까지 역경 속에서 더 아름답게 펼쳐진다.
모두가 갈망하는 공중도시와 그들을 위해 존재하는 고철도시로 나누어진 26세기. 고철 더미 속 모든 기억을 잃은 채 깨어난 알리타는 마음 따뜻한 의사 이도의 보살핌으로 새로운 삶을 시작한다. 이도는 사이보그인 알리타에게 특별한 과거의 비밀과 영혼이 존재한다는 사실을 깨닫고 미스터리한 과거로부터 그녀를 지키고자 한다. 한편 새로운 친구 휴고는 알리타가 위험한 고철도시를 헤쳐나갈 수 있는 방법과 함께 기억을 되찾도록 돕는다. 알리타가 자신의 과거에 다가갈수록 도시를 지배하는 악랄한 세력들이 그녀를 노리며 제거하려고 하는데...
가까운 미래, 지구는 에너지 고갈 문제를 해결하기 위해 머나먼 행성 판도라에서 대체 자원을 채굴하기 시작한다. 하지만 판도라의 독성을 지닌 대기로 인해 자원 획득에 어려움을 겪게 된 인류는 판도라의 토착민 나비의 외형에 인간의 의식을 주입, 원격 조종이 가능한 새로운 생명체를 탄생시키는 프로그램을 개발한다. 한편 하반신이 마비된 전직 해병대원 제이크 설리는 아바타 프로그램에 참가할 것을 제안받는다. 그 곳에서 자신의 아바타를 통해 자유롭게 걸을 수 있게 된 제이크는 자원 채굴을 막으려는 나비의 무리에 침투하라는 임무를 부여받는데...
