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암 치료를 위한 비밀 실험에 참여한 후, 강력한 힐링팩터 능력을 지닌 슈퍼히어로 데드풀로 거듭난 웨이드 윌슨은 여자친구 바네사와 더없이 행복한 시간을 보낸다. 그러나 행복도 잠시, 눈 앞에서 소중한 연인을 잃어버리고 삶의 의미를 상실하지만 자기 치유 능력 때문에 죽고 싶어도 죽지를 못한다. 밑바닥까지 내려간 데드풀은 더 나은 사람이 되기로 결심한다. 한편 미래에서 온 케이블은 러셀을 집요하게 쫓는다. 데드풀은 팀 엑스포스를 결성하고, 뭘 해도 운이 따르는 도미노가 엑스포스에 합류하는데...
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가까운 미래, 지구는 에너지 고갈 문제를 해결하기 위해 머나먼 행성 판도라에서 대체 자원을 채굴하기 시작한다. 하지만 판도라의 독성을 지닌 대기로 인해 자원 획득에 어려움을 겪게 된 인류는 판도라의 토착민 나비의 외형에 인간의 의식을 주입, 원격 조종이 가능한 새로운 생명체를 탄생시키는 프로그램을 개발한다. 한편 하반신이 마비된 전직 해병대원 제이크 설리는 아바타 프로그램에 참가할 것을 제안받는다. 그 곳에서 자신의 아바타를 통해 자유롭게 걸을 수 있게 된 제이크는 자원 채굴을 막으려는 나비의 무리에 침투하라는 임무를 부여받는데...
