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지구에 잠입한 외계인을 감시하는 MIB요원 제이. 요원 케이가 MIB를 떠난 후, 많은 파트너들과 호흡을 맞추지만 베테랑 케이의 빈자리가 크기만 하다. 또 다른 수다쟁이 요원 프랭크는 파트너라기보다 오히려 제이를 거추장스럽게 하며 말썽만 피울 뿐인데… 그러던 중 25년전, MIB에게 당한 복수를 위해 마이크로 우주선이 지구에 침입한다. 콜라캔 크기의 우주선에서 내린 외계 생명체는 여성지 모델로 자신을 복제하고 MIB에 침입한다. 그녀의 이름은 셀리나… MIB요원 중 일부가 셀리나와 손을 잡게 된 사실을 알게 되는 제이. 그러나 때는 이미 늦어 지구는 은하계의 전쟁에 휘말린 위험에 처하게 된다. 위기에 놓인 지구, 요원 제이는 요원 케이의 도움을 필요로 하게 되고 제이는 케이의 기억을 복구시키려 갖은 애를 쓰는데…
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뉴욕 경찰 에드워드는 용의자를 추적 중 그가 건물을 기어오르고 허공을 떠오르는 등의 장면을 목격한다. 용의자는 지구가 멸망할 것이라 주장하며 투신 자살을 하고 에드워드는 검은 양복을 입은 MIB요원 캐이를 만난다. 캐이는 에드워드의 탁월한 능력을 알아차리고 그를 비밀 요원으로 발탁한다. MIB는 지구인의 모습으로 살고 있는 외계인들을 감시하고 외계인의 정체를 보호하며 혹시라도 일반인이 그들이 외계인임을 알아차리면 기억 말소 장치를 이용해 외계인들을 보호한다. 그러나 사악한 바퀴벌레 외계인 에드가가 지구에 침투해 오면서 이민외계인들은 불안해 하는 등 동요하기 시작한다. 이 때 지구를 방문한 외교 사절이 암살당하는 사건이 발생해 은하계가 전면전에 돌입하자 지구는 멸망의 위기에 처한다. 지구를 지키고 우주의 평화를 지키기 위해 에드워드와 케이는 에드가와의 결전을 준비하는데...
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리차드 박사는 정신과 의사이면서 자신 역시 고소공포증을 지니고 있다. 그는 의문의 죽음을 맞이했던 전임 소장을 대신해 요양소의 신임 소장이 된다. 그런데 이 요양소의 공기는 어쩐지 심상치 않다. 한 의사는 벽장 속으로 숨으려 들고 간호사는 독재자처럼 군림한다. 요양소 직원은 정서불안의 징조를 보인다. 리차드는 전임 소장의 죽음에 관한 비밀을 풀려고 하지만 마땅한 증거가 없다. 게다가 자신이 어느 살인극의 누명을 쓰는 상황에 놓인다. 리차드 소장은 고소공포증을 극복하고 복잡하게 얽힌 상황을 해결해야 하는 임무를 떠맡는다.