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런던 은행에서 불상을 훔친 패시파토트(성룡)는 자신의 정체를 감추기 위해 괴짜 발명가 필리스 포그(스티브 쿠건)에게 의도적으로 접근, 그의 하인이 된다. 그런데, 평소 필리스 포그를 못마땅하게 여기던 영국 과학부장관은 필리스 포그에게 '80일간의 세계일주'라는 세기의 미션을 제안하고, 2만 파운드가 걸린 엄청난 내기에 패시파토드와 필리스 포그는 함께 거대한 여정을 떠나는데...
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유령을 쫓거나 불가사의한 사건을 해결해온 '미스터리 주식회사'의 맴버들은 성격차이로 서로 뿔뿔이 흩어진 지 2년 후, 다시 '미스테리 주식회사'를 재결성해서 '스푸키' 섬에서 발생한 또다른 사건을 맡게 된다. 그 섬에서 초자연적인 괴현상이 계속 발생하자, 손님이 끊길 것을 염려한 섬 주인인 몬다베리우스(로완 아킨슨 분)가 사건 수사를 의뢰하기 위해 '미스터리 주식회사'의 맴버를 초대한 것이다. '미스터리 주식회사'의 멤버는 스쿠비-두라는 말하는 견공과 프레드(프레디 프린즈 Jr. 분), 다프네(사라 미셸 겔러 분), 섀기(매튜 릴라드 분), 벨마 (린다 카델리니 분)로 구성되어 있다. 본의 아니게 다시 한자리에 모인 멤버들은 서로의 성격차이와, 과거의 갈등을 묻어둔 채 다시 한마음으로 사건해결에 임하는데... 과연 이들은 알 수 없는 존재의 위협으로부터 자신들과, 나아가서 인류까지 구해낼 수 있을 것인가?
