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황야의 무법자 냇 러브(조너선 메이저스)는 숙적 루퍼스 벅(이드리스 엘바)이 출소한다는 소식에 흩어졌던 팀을 불러 모아 미뤄뒀던 복수를 다시 시작한다. 이 계획에 함께 뛰어든 이들은 옛 연인 '역마차' 메리(자시 베츠), ‘왼팔이자 오른팔’인 성질 나쁜 빌 피켓(에디 가세기)과 빠른 총잡이 짐 벡워스(RJ 사일러) 그리고 어제의 적에서 오늘의 아군으로 돌아선 미지의 인물 등이 있다. 하지만 루퍼스 벅 일당도 만만치 않다. 위험천만한 트루디 스미스(레지나 킹), 체로키 빌(러키스 스탠필드) 같은 사전에 패배란 없는 무시무시한 강자들이 합류해 힘을 보탠다.
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미로를 탈출한 토마스와 러너들은 자신들이 겪었던 위험한 실험에 미스터리한 조직 ‘위키드’가 관여된 것을 알게 되고, 그들의 정체를 밝혀 왜 이런 일들이 일어나고 있는지를 알아내기 위해 또 다시 탈출을 시도한다. 한 순간도 예측할 수 없는 위험들이 도사리고 있는 ‘스코치’에 도착한 러너들은 ‘위키드’에 대항하기 위해 결성된 저항 단체를 만나 그들과 함께 거대 조직에 맞설 준비를 한다. 하지만 ‘위키드’에 접근할수록 위험천만한 일들이 벌어지고, 조직이 비밀리에 준비 중인 또 다른 충격적인 계획을 알게 되는데...
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에너지원 큐브를 이용한 적의 등장으로 인류가 위험에 처하자 국제평화유지기구인 쉴드의 국장 닉 퓨리는 어벤져스 작전을 위해 전 세계에 흩어져 있던 슈퍼히어로들을 찾아나선다. 아이언맨부터 토르, 헐크, 캡틴 아메리카는 물론, 쉴드의 요원인 블랙 위도우, 호크 아이까지, 최고의 슈퍼히어로들이 어벤져스의 멤버로 모이게 되지만, 각기 개성이 강한 이들의 만남은 예상치 못한 방향으로 흘러가는데...
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다정한 남편이자 친구 같은 아빠, 믿음직한 아들인 샘(토비 맥과이어)이 아프가니스탄 내전에서 헬리콥터 추락사고로 사망했다는 소식은 가족들을 망연자실하게 만든다. 감옥에서 갓 출소한 동생 토미(제이크 질렌할)는 형의 아내 그레이스(나탈리 포트만)와 조카들을 돌보고 형의 빈자리를 채워가는 동안, 불편했던 예전과 달리 가족으로서 인정 받게 된다. 그러나 샘은 죽지 않았다. 구사일생으로 돌아온 그는 차가운 눈빛과 웃음기 사라진 얼굴로 묘한 긴장감과 어색함을 만들고, 급기야 토미와 그레이스의 관계를 의심하며 가족들을 위협하기 시작하는데... 잃어버린 시간 동안 그에게 무슨 일이 있었던 걸까? 그가 결코 밝히지 않는 비밀은 무엇일까? 한 번 변해버린 마음은, 돌이킬 수 없는 것일까?