한 젊은 신부(사마라 위빙 역)가 부자이며 기이한 가족을 가진 남편(마크 오브라이언 역)과 결혼을 하는데 이 가족의 일원이 되려면 결혼식 날 밤에 끔찍한 게임을 해야 하는 전통이 있다. 어쩔 수 없이 게임을 하게 된 신부의 첫날밤은 생존을 위해 싸워야 하는 불길한 죽음의 게임으로 변하는데...
볼티모어 십대들에게 최고의 인기를 끌고 있는 ‘코니 콜린스 쇼’. TV 댄스쇼에 출연해 최고의 댄싱퀸인 ‘미스 헤어스프레이’가 되는 것이 꿈인 슈퍼 헤비급 몸매의 ‘트레이시(니키 블론스키)’는 한껏 부풀린 최신 유행 헤어스타일을 하고 언제 어디서든 유쾌! 상쾌! 통쾌한 성격을 잃지 않는다. 어느 날, 새로운 멤버를 영입하기 위한 ‘코니 콜린스 쇼’의 공개 오디션이 열리자, 트레이시는 쭉쭉빵빵 S라인 미녀들이 판치는 댄스쇼에서 그녀가 주눅들까 걱정하는 엄마 ‘에드나(존 트라볼타)’를 뒤로 하고 자신의 꿈을 위해 당당히 오디션에 참가한다. 친구 ‘시위드(엘리아 켈리)’와 ‘페니(아만다 바인즈)’의 도움으로 슈퍼 헤비급 몸매를 자유 자재로 움직이는 수준급 댄스를 선보인 ‘트레이시’는 드디어 ‘코니 콜린스 쇼’에 입성한다. 그러나 볼티모어 TV 방송국 매니저이자 전 미스 볼티모어로 아름다운 외모가 곧 권력임을 강조하는 엉뚱한 악녀 ‘벨마(미셸 파이퍼)’와 그녀의 딸인 백치미 공주병 ‘앰버(브리타니 스노우)’에게 끔찍한 몸매에 숏다리인 ‘트레이시’는 눈엣가시이다. 그녀는 온갖 방해 공작을 벌이는 ‘벨마’와 ‘앰버’ 모녀에 맞서 볼티모어 최고의 댄싱퀸을 뽑는 ‘미스 헤어스프레이’ 선발 대회에 참가하는데.... 천방지축 슈퍼걸 ‘트레이시’는 과연, 꽃미남 꽃미녀들의 틈바구니에서 ‘미스 헤어스프레이’가 되는 기적을 이룰 수 있을까?
일에만 빠져있는 중년 가장 밥 먼로(로빈 윌리암스)는 아내 제이미, 그리고 사춘기 딸 캐씨와 12살 아들 칼에게, 가족들끼리 오붓한 시간을 가질 수 있는 하와이 여행을 약속한다. 하지만 회사에서 내린 특급 프로젝트로 모든 계획을 취소해야 될 상황에 빠진 밥은 회의장소가 있는 여행지 콜로라도주의 록키 마운틴으로 여행지를 변경한다. 반발하는 가족들을 반강제로 급하게 구한 초대형 R.V.(Recreational Vehicle : 레저용 승합차/캠핑카)에 태운 채 여행을 떠나는 밥. 하지만 모든 일은 꼬여만 가는데...
정체불명의 악당 마스크맨이 미스터리 주식회사가 제거했던 익룡, 흑기사, 타르, 좀비, 1만볼트 몬스터 등을 몬스터 제조기를 이용해 재창조해 쿨스빌을 습격한다. 갑작스런 몬스터들의 등장으로 대외 신용도가 급격히 추락한 미스터리 주식회사는 냉혹한 TV 리포터 헤더 재스퍼-하우(알리시아 실버스톤)와 쿨스빌 시민들의 성화에 떠밀려 사건 수사에 착수하게 된다. 한편, 사고커플 섀기(매튜 리라드)와 스쿠비는 자신들 역시 명탐정이라는 사실을 입증하기 위해 단 둘이서 사건 해결을 위한 단서를 찾아 나서고, 가장 유력한 용의자로 옛날 미스터리 주식회사에 의해 교도소에 보내진 흑기사 몬스터 위클스 영감(피터 보일)을 지목한다. 과연 그가 미스터리 주식회사에 복수하기 위하여 괴물들을 만들어 쿨스빌을 습격한 것일까? 엎친 데 덮친 격, 미스터리 주식회사의 아이디어 뱅크 벨마(린다 카델리니)는 또 다른 용의자이자 쿨스빌 범죄박물관 총책임자인 패트릭 와이즐리(세스 그린)에게 빠져들고, 꽃미남 리더 프레드(프레디 프린즈 주니어)와 얼짱 다프네(새라 미셸 겔러)는 몬스터들을 이용해 쿨스빌을 파괴하려는 음모를 가진 마스크맨의 정체를 밝히는 데 총력을 다한다.
