음악과 여자, 멋진 스포츠 카만 있으면 부족한 게 없다고 느끼는 포드 페어레인은 음악계의 사건을 전문으로 해결하는 사설 탐정이다. 어느 날 그에게 '쥬쥬 페들스'란 괴상한 이름을 가진 여자를 찾아달라는 고객이 찾아오면서 시작된 사건은 죠니와 콜린이 살해되면서 점점 미궁에 빠져든다. 한편 공연 도중 급사한 인기 록스타 보비 블랙의 장례식장에서 쥬쥬와 만나게 된 포드는 연예계의 큰 손인 그랜든이라는 사람이 그 자신의 비리를 알고 돈을 요구하던 죠니와 콜린을 살해했다는 사실을 전해 듣는다. 그리고 이와 동시에그랜든은 결정적 단서를 가진 쥬쥬와 포드의 목숨까지도 노리고 있다는 사실을 알게 된다.
고스트 버스터즈 4인방은 악마 '고저'로부터 세계를 구한 후 순탄한 생활을 하지 못하고 있다. 이들은 소동으로 파괴된 빌딩과 도로 수리비를 벌기 위해 유령퇴치 일도 휴업한 채 실직 직전에 있다. 다나(시고니 위버 분)도 이혼 후 아들 오스크와 함께 지내고 있다. 다나는 미술관에서 일하는데, 그녀는 아기가 탔던 유모차가 혼자 움직이더니 자동차 사이를 달리는 이상한 일이 생기자 유령 퇴치꾼들을 부른다. 고스트 버스터즈 4인방은 이 일을 계기로 다시 모여 다나의 집근처를 조사한다. 그러던 중 그들은 땅 속에서 붉은 색 거품의 강을 발견하고, 이 거품이 인간의 증오와 불신의 감정이 뭉쳐서 형성된 물질임을 알게 된다. 한편 다나의 직장인 미술관의 야노즈 박사(피터 맥니콜)가 초상화로 인해 악령의 조종을 받게 되는데...
아만다(리 톰슨 분)를 사모하는 케이스(에릭 스톨츠 분)은, 아만다가 애인과 다투는 걸 보고서, 그녀에게 다가가려 하지만 어찌할 줄 모르는 풋나기이다. 케이스의 여자친구인 워티(매리 스튜어트 매스터슨 분)는 여자에게 접근하는 법을 그에게 가르쳐주나, 케이스의 첫 키스가 아만다에게 바쳐지는걸 지켜보며 가슴 아파한다. "모험을 하지 않으면 얻는 것도 없다"라고 케이스에게 충고했던 워티는, 이제 케이스을 사랑하기 때문에 스스로 모험을 해야한다.
