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O carcereiro Bill Boss (Dieter Laser) precisa lidar com problemas como rebeliões, rotatividade profissional e a falta de reconhecimento do governador (Eric Roberts) em sua atividade de liderar um grande presídio americano. Vendo que Boss não tem nenhuma perspectiva de resolver esses problemas, Dwight (Laurence R. Harvey), seu braço-direito, surge com uma ideia capaz de revolucionar o sistema penitenciário americano: a criação de uma centopeia humana de 500 pessoas.
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Escrito e dirigido novamente por Six, a sequência foca em Martin, um homem solitário e mentalmente perturbado que mora com sua mãe e trabalha como guarda noturno em uma estacionamento-garagem no subsolo. Para escapar de sua triste existência, Martin se perde na fantasia do filme de terror cult A Centopéia Humana, fantasiando com as meticulosas habilidades cirurgicas do Dr. Heiter, cujo conhecimento do sistema gastrointestinal inspira Martin a praticar o impensável.
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O filme relata uma viagem de duas jovens americanas por vários países da Europa. Ao atravessarem uma sombria floresta do interior da Alemanha, um acidente obriga-as a procurar refúgio na remota casa de um perverso cirurgião. Aí, depressa chegam à conclusão de que algo está errado quando o anfitrião revela os seus planos de transforma-las numa autêntica centopeia humana.
