Gene Handsome (Jeff Garlin) é um detetive de homicídios de Los Angeles. Ele procura dar sentido à sua vida pessoal enquanto tenta resolver um crime, o assassinato de uma mulher. Ele é conhecido pelo talento em resolver mistérios e pela incapacidade de solucionar seus próprios problemas.
Ned (Paul Rudd) é um cara muito doido, cheio de ideias, que acabou de ser solto após problemas com a Lei por posse de maconha. Livre, ele retorna para o convívio com suas três irmãs: Miranda (Elizabeth Banks), Natalie (Zooey Deschanel) e Liz (Emily Mortimer). A primeira acaba de ganhar uma grande chance na carreira de jornalista, a segunda anda meio enrolada com a namorada Cindy (Rashida Jones) e a terceira, que busca ser a mãe perfeita, ainda não se deu conta de que seu casamento está indo por água abaixo. Dá para imagiinar o que um cara como esse pode aprontar na vida destas mulheres?
Os detetives da polícia de Nova York, Gamble e Hoitz, não fazem manchetes com o seu trabalho diário atrás de uma escrivaninha. Gamble aprecia a sua função, mas Hoitz está ansioso para voltar para as ruas. Quando um caso aparentemente insignificante acaba se revelando um grande negócio, os dois policiais têm a oportunidade de finalmente provar a seus companheiros que eles têm capacidade.
