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Sam, Tara, Chad e Mindy, os quatro sobreviventes do massacre realizado pelo Ghostface, decidem deixar Woodsboro para trás em busca de um novo começo em uma cidade diferente. Mas não demora muito para eles se tornarem alvo de um novo serial killer mascarado.
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O ganancioso Willie (Billy Bob Thornton) vive com ódio e à base de whisky barato. Ele se junta, mais uma vez, com seu companheiro, o irritado Marcus (Tony Cox), para tentar acabar com uma instituição de caridade que fica em Chicago, na véspera de Natal.
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Quando seres interplanetários deixam marcas na Terra, a Dra. Louise Banks, uma linguista especialista no assunto, é procurada por militares para traduzir os sinais e desvendar se os alienígenas representam uma ameaça. No entanto, a resposta para todas as perguntas e mistérios coloca em risco a vida de Louise e a de toda a humanidade.
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No futuro, os mutantes são caçados impiedosamente pelos Sentinelas, gigantescos robôs criados por Bolívar Trask. Os poucos sobreviventes precisam viver escondidos, caso contrário serão também mortos. Entre eles estão o professor Charles Xavier, Magneto, Tempestade, Kitty Pryde e Wolverine, que buscam um meio de evitar que os mutantes sejam aniquilados. O meio encontrado é enviar a consciência de Wolverine em uma viagem no tempo, rumo aos anos 1970. Lá ela ocupa o corpo do Wolverine da época, que procura os ainda jovens Xavier e Magneto para que, juntos, impeçam que este futuro trágico para os mutantes se torne realidade.
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John Cale, polícia do Capitólio, acaba de ver recusado o seu emprego de sonho nos Serviços Secretos de Proteção ao Presidente James Sawyer). Para não deixar a sua filha decepcionada com esta notícia, John leva-a a visitar a Casa Branca, mas o local é tomado por um grupo paramilitar fortemente armado. Agora, com o Governo num caos e com o tempo a esgotar-se, cabe a Cale salvar o Presidente, a sua filha e o País.
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Rory Jansen (Bradley Cooper) é casado com Dora (Zoe Saldana) e trabalha em uma editora de livros. Ele sonha em publicar seu próprio livro, mas não é capaz de escrever algo bom. Um dia, em uma pequena loja, ele encontra uma pasta com várias folhas amareladas. Rory começa a ler e logo ele resolve transcrevê-la para o computador, palavra por palavra, e a apresenta como se fosse seu livro. Rory se torna um sucesso de vendas. Entretanto, tudo muda quando ele conhece um senhor (Jeremy Irons) que lhe conta a verdade por trás do texto encontrado.
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Ben Logan (Aaron Eckhart) é um ex-agente da CIA que é obrigado a fugir após seus atuais empregadores apagarem todos os registros de sua existência e colocarem um preço sob sua cabeça. Ao lado de sua filha Amy (Liana Liberato), ele se vê em meio a uma conspiração internacional.
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Slevin Kelevra (Josh Hartnett) está com vários problemas em sua vida. O prédio onde mora foi condenado, sua carteira de identidade foi roubada e ele recentemente flagrou sua namorada na cama com outro homem. Para escapar ao menos por algum tempo dos problemas, ele consegue emprestado com seu amigo Nick Fisher (Sam Jaeger) um apartamento em Nova York. Paralelamente um plano está sendo tramado no submundo do crime de Nova York. Para se vingar da morte de seu filho, o Chefe (Morgan Freeman) planeja um golpe no filho de seu arquiinimigo, o Rabino (Ben Kingsley). O Chefe contrata Goodkat (Bruce Willis) para executar o plano, que consiste em encontrar um apostador que deva muito dinheiro ao Chefe a ponto de aceitar matar o filho do Rabino para se livrar da dívida. O escolhido é Nick Fisher, o que faz com que Goodkat vá até seu apartamento e confunda Slevin com seu alvo.
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Paige Morgan (Julia Stiles) tem seu futuro perfeitamente esquematizado. Trabalhando duro para alcançar seu objetivo de se tornar uma médica que viaja pelo mundo para ajudar os carentes, a aluna da Universidade de Wisconsin jura que nada vai atrapalhar o seu sonho. O que ela não esperava era conhecer Eddie (Luke Mably), um estrangeiro fascinante que, sem que ela tenha conhecimento disso, é, na verdade, Edvard Valdemar, o príncipe da Dinamarca!
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Sarah Jordan (Angelina Jolie) é uma socialite casada com Henry Bauford (Linus Roache), filho de um influente empresário americano. Após conhecer Nick Callahan (Clive Owen), um médico que se dedica a causas humanitárias na África, Sarah se dispõe a ajudá-lo. Ela arrecada fundos para comprar medicamentos e comida para refugiados na Etiópia, aonde vai para entregá-los à equpe de Nick. Ver o sofrimento e a miséria do povo etíope de perto faz com que Sarah decida mudar de vida ao retornar a Londres, passando a trabalhar para uma ONG que ajuda causas humanitárias.
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O ladrão profissional Nick Wells está prestes a executar um roubo quase impossível, mas, para isso, precisa unir forças com um jovem cúmplice. A aliança duvidosa, formada por um amigo, atrapalha os planos de Nick, que pretendia se aposentar da vida criminosa e ficar com sua noiva, Diane. Agora, ele terá que infringir sua regra mais importante, que é a de trabalhar sempre sozinho.